Bientôt des vaccins ARN « trans » ?

Outre les ARN messagers, tout juste sortis des laboratoires mais déjà qualifiés de conventionnels, et les ARN auto-réplicatifs, encore au stade expérimental, des équipes travaillent à la mise au point d’un troisième format d’ARN messager : le transréplicon (trans-amplifying RNA ou taRNA).

Cette méthode est bipartite. Elle repose sur un brin ARN codant la réplicase et un second codant la protéine d’intérêt. Le système se compose d’un ARN auto-réplicatif dont la séquence correspondant à la réplicase a été supprimée pour être positionnée sur un autre ARN (ARN messager conventionnel ou ARN auto-réplicatif). La machinerie d’autoréplication ne se trouve donc pas sur l’ARN qui code l’antigène vaccinal mais sur un second brin d’ARN (en position « trans », dans le jargon des biologistes moléculaires).

Le transréplicon permet la production de l’antigène à un taux 10 à 100 fois supérieur à celui que permet un simple ARN non conventionnel, mais pas encore à celui qui est obtenu via un ARN messager auto-réplicatif.

Chez la souris, ce système s’est récemment montré très efficace contre le virus grippal, à une dose de 50 nanogrammes d’antigène vaccinal (hémagglutinine du virus influenza), pour induire une importante réponse en anticorps neutralisants et conférer une réponse immunitaire protectrice vis-à-vis du virus grippal, et ce même sans utiliser de particules nanolipidiques ou tout autre système de livraison de l’ARN.

Des ARN trans-amplifiants ont été administrés aux rongeurs dans une simple solution saline. Si cette approche expérimentale était validée, cette stratégie,  constituerait un atout dans la mesure où cela permettrait de réduire la quantité de vaccin à administrer. On parle ici d’« épargne de dose », un même effet immunitaire pouvant être généré par une plus faible dose.

C’est curieusement la plus faible dose d’ARN (50 ng versus 250 ng) qui s’est montrée la plus efficace après injection intradermique pour induire une réponse robuste en anticorps chez la souris. Publiée en janvier 2020 dans la revue Molecular Therapy, cette étude est la première à utiliser un vaccin trans-amplifiant. Elle a été conduite par des chercheurs allemands de l’université de Mayence, en collaboration avec la société de biotechnologie BioNTech.

Ces résultats encourageants laissent entrevoir la possibilité d’utiliser de très faibles doses d’ARN non formulé (c’est-à-dire non protégé dans un système de livraison), ce qui réduirait encore les coûts de production de ce type de vaccin. Le fait que la réplicase ne soit plus codée sur le même brin d’ARN que celui qui code l’antigène vaccinal permet de raccourcir le second brin. Cela simplifie d’autant la fabrication des ARN, la production de longues molécules d’ARN in vitro représentant un défi technique. Surtout, il devient possible de fabriquer à l’avance des ARN porteurs de la séquence codant la réplicase, ce brin d’ARN demeurant inchangé quel que soit le vaccin à ARN messager utilisé.

Par ailleurs, ce système gagne encore en sécurité. En effet, il devient théoriquement encore plus difficile pour deux brins d’ARN situés dans le cytoplasme de la cellule de pénétrer dans le noyau. Nous reviendrons sur cette question un peu plus tard.

La sécurité est également améliorée dans la mesure où il est théoriquement possible que la protéine une fois produite dans le cytoplasme puisse elle-même envelopper l’ARN messager qui a servi à sa synthèse. Publiés dans la revue Cell en 1994, des travaux ont en effet montré que la volumineuse protéine de surface du virus de la stomatite vésiculeuse (VSV) était capable de totalement envelopper l’ARN viral, jusqu’à former des vésicules se comportant comme des particules infectieuses. Même si ces pseudoparticules virales ne contiennent que l’ARN qui a servi à la production de leur enveloppe et ne renferment donc pas la totalité de l’ARN du virus d’origine, elles peuvent se comporter comme des particules infectieuses.  En effet, le risque existe que ces particules trouvent une voie de sortie de la cellule (via des vésicules qui se déversent naturellement dans l’espace extracellulaire) et finissent par pénétrer dans de nouvelles cellules.

Ce risque potentiel serait réduit si l’on avait recours non pas à un, mais à deux ARN messagers, font remarquer Deborah H. Fuller et Peter Berglund, chercheurs à la Faculté de médecine de l’université Washington (Seattle). Ces deux experts commentaient, dans un article paru en juin 2020 dans le New England Journal of Medicine, les atouts d’un nouvel ARN trans-amplifiant.